بیوسیمیلارها: رگولاتوری تا نامگذاری

🧬مبحث: بیوتکنولوژی 📝مقاله قبلی: صنعت بیوتکنولوژی و داروسازی چه تفاوت هایی دارند؟ 📝مقاله بعدی: بر شانه غول ها؛ 5 شرکت برتر حوزه بیوتکنولوژی 💻مدرسه تکمیلی: مدرسه مقدماتی و پیشرفته بیوتکنولوژی 🖊شماره مقاله: 2

در حال سیر و سیاحت در سایت بیوسیمیلارهای فایزر بودم که این جمله توجه من را جلب کرد:

"پتانسیل 100 محصول: تا سال 2022 بیش از 100 محصول حق ثبت اختراع را از دست می‌دهند."

احتمالا بعد از عبارت "غول‌های صنعت داروسازی"، فایزر، مرک و Amgen جزو اولین مواردی است که به ذهن شما خطور می‌کند.

🤔آیا می‌دانستید این شرکت‌ها به حالت خبردار قرارگرفته‌اند تا زمانی که حق ثبت اختراع داروهای بیولوژیک تمام شود و دست به تولید بیوسیمیلارها بزنند؟

🤔چه چیزی این دسته از داروها را خاص می‌کند؟

🤔چرا غول‌های داروسازی دست به تولید بیوسیمیلارها می‌زنند؟

🤔فرآیند ورود بیوسیمیلارها به بازار به چه شکل است؟

این سوالات را در ذهنتان انباشته نکنید! ما اینجاییم تا پاسخ این سوالات را برای شما آماده کنیم.

بیولوژیک، بیوسیمیلار، ژنریک: تفاوت چیست؟

داروهای برند اصلی توسط سازمان‌های نظارتی کشورهای توسعه یافته از جمله TGA، FDA،EMA، استرالیا و ژاپن برای اولین بار به ثبت رسیده است.

برای داروهای بیولوژیک شاهد همان داستان معروف دود چراغ و اسطوخودوس خوردن برای صبر تا رسیدن به نتیجه نهایی هستیم.

این داروها پروتئین یا بخشی از آن هستند که عصای دست دانشمندان در واکسن‌سازی و درمان بیماری‌های مختلف از خود ایمنی تا سرطان محسوب می‌شوند.

اما به قول معروف از هر دستی بدی از همان دست پس می‌گیری. در داروهای بیولوژیک هم این همه زمان و هزینه تحقیق و توسعه بی‌پاسخ نمی‌‌ماند و در جبران آن این داروها بسیار گران هستند و سال‌ها به خاطر پتنت در یک بازار انحصاری پادشاهی می‌کنند.

به طوری که هیچ درخواستی برای بیوسیمیلار نمی‌تواند تا 4 سال پس از دریافت مجوز محصول مرجع (برند) برای FDA ارسال شود و حتی بعد از ارسال، تا 12 سال هیچ بیوسیمیلاری تایید نخواهد شد.

اما کافی است که موانع قانونی کنار بروند و حق پتنت داروهای بیولوژیکی تمام شود، آن موقع است که مثال عینی گهی پشت بر زین، گهی زین به پشت را می‌توانیم در بازار دارو مشاهده کنیم!

در این زمان شرکت‌های بیوتکنولوژی دیگر آستین‌ها را بالا می‌زنند و شروع به تولید محصولاتی مشابه به نام بیوسیمیلارها می‌کنند.

داروهای بیوسیمیلار در بعضی از کشورهای جهان با نام Follow on biologics یا سایر اسامی مشابه نیز شناخته می‌شوند.

این داروها به دلیل اینکه قیمت بسیار پایین‌تری نسبت به داروهای برند دارند، می‌توانند در بازار دارو جولان دهند و سهم زیادی از بازار را از آن خود کنند.

شاید این اتفاق شما را یاد داروهای ژنریک بیاندازد. اما این دو متفاوت هستند. چطور؟

داروهای ژنریک از نظر ساختار با برند کاملا یکسان هستند و با تغییر برند تفاوت اساسی در آن‌ها ایجاد نمی‌شود.

اما داستان داروهای بیوسیمیلار متفاوت است. زیرا مسائل بسیاری در تولید دارو از طریق موجودات زنده اثر دارند. مثلا: سلول‌های نوترکیب، محیط کشت، فرآیند تولید و....

از طرفی چون اطلاعات فرآیند تولید هر شرکت جزء اطلاعات عمومی نیست، پس خط تولید و بانک سلول مستر هر تولیدکننده متفاوت خواهد بود.

از بحث تولیدکننده‌های متفاوت هم که بگذریم، حتی بچ‌های تولیدی یک شرکت هم یکسان نیستند و در یک محدوده‌ی از پیش تعریف شده قابل پذیرشی با یکدیگر تفاوت دارند.

بنابراین در بیوسیمیلارها بیشتر از اینکه دنبال ساخت کپی برابر اصل باشیم، محصولی بسیار نزدیک از نظر کیفیت، ایمنی، اثربخشی و قابل جایگزین درمانی با داروی مرجع می‌سازیم.

البته این تفاوت هم حد و مرزی دارد و نیاز است توسط سازمان‌های مربوطه تایید شود. قبل از اینکه شما را درگیر قوانین بیوسیمیلارها کنم، به شما پیشنهاد می‌کنم با اینفوگرافیک زیر تفاوت این سه نوع محصول را بیشتر درک کنید:

 

مسیر رگولاتوری بیوسیمیلار به چه شکل است؟

فرض کنید شرکت دارویی شما ادعا می‌کند بیوسیمیلار داروی خاصی را ایجاد کرده است. چه فرآیندی برای تایید ادعای شما و ورود به بازار طی می‌شود؟

مسلما ایجاد یک دارو پروتئینی که سطوح ساختاری مختلف و پیچیدگی‌های تکمیلی مثل اضافه کردن قند دارد، به سادگی تولید یک داروی تک بعدی با مولکول کوچک نیست.

در قدم اول شما باید ثابت کنید محصول شما به اندازه کافی به دارو مرجع شباهت دارد.

ثابت کردن این موضوع در ایران طبق ضوابط سازمان غذا و دارو و توسط اداره بیولوژیک انجام می‌شود. البته برای این که بتوانیم از این خان به خوبی گذر کنیم و تشابه بیوسیمیلارهای تولید داخل با داروی برند اصلی را به درستی ثابت کنیم، نباید اهمیت آخرین راهنماهای سازمان جهانی بهداشت (WHO)، آژانس دارویی اروپا (EMA) و سازمان غذا و دارو آمریکا (FDA) را نادیده بگیریم.

💻اثبات تشابه فرآیندی پر از آزمایشات کنترل کیفی و مقایسه‌ای است که در وبینار متدهای آنالیتیکال در ارزیابی آن‌ها را به شما معرفی کردیم.

از آن‌جایی که این داروها کپی برابر اصل نیستند و ممکن است عوارض جانبی نامشخص به بار آورند، نمی‌توانید به راحتی از خیر آزمایشات غیربالینی و بالینی بگذرید.

جا نزنید! هنوز به خان آخر نرسیده‌ایم.

بعد از عرضه به بازار باید یک نقشه برای کنترل ریسک عوارض یا ویژگی‌های نهفته‌ای که نتوانستید پس از گذراندن این همه خان به آن‌ها پی ببرید، داشته باشید.

پس از این مراحل شما می‌توانید فکری به حال کاغذبازی‌های سازمان غذا و دارو برای تایید محصول و دریافت ویزای ورود به فهرست دارویی بکنید.

برای این کار لازم است دست پر و با تمام داده‌های آنالیتیکال، حیوانی، انسانی، فارماکوکینتیک، فارماکودینامیک، ایمونوژنیسیته و داده‌های مربوط به ایمنی و اثربخشی به سراغ تایید محصول بروید.

البته تمام فرایند طاقت فرسای تایید یک بیولوژیک برای داروهای بیوسیمیلار اتفاق نمی‌افتد. اگر داروی شما بسیار مشابه شناخته شود، دیگر لازم نیست برای هر درمان آزمایش جداگانه راه بیاندازید.

حواستان را جمع کنید!

تفاوت هرچند کوچک بین برندها نباید شما را به این اشتباه بیاندازد که می‌توانید به انتخاب جایگزین دست بزنید.

برای اینکه بیوسیمیلار شما به یک محصول با قابلیت تعویض (Interchangeable) تبدیل شود باید ثابت کنید هر بیمار که محصول شما را دریافت کند دقیقا همان نتایج بالینی دریافت برند اصلی را خواهد دید.

چیزی که عیان است چه حاجت به بیان است!

همان طور که میبینید طبق این تعریف به دست آوردن این عنوان آن‌قدر هزینه و زمان صرف می‌کند که صنعت بیشتر کشورها چندان علاقه‌ای به کسب آن ندارند.

برای مثال هنوز هیچ بیوسیمیلاری در آمریکا نتوانسته این عنوان را کسب کند. یا در اروپا تعویض به صورت نامحدود و خودکار انجام نمی‌شود و شرط و شروطی به همراه دارد.

مثلا در آلمان پزشک و داروساز هر دو در تصمیم تعویض دخیل هستند. همینطور داروساز فقط محصولات Bioidentical که توسط همان برند اصلی ساخته شده را می‌تواند جایگزین کند.

یا در فرانسه به شرطی امکان تعویض داده می‌شود که بیمار تا آن زمان درمانی دریافت نکرده باشد. سایر کشورها هیچ گونه اجازه جایگزینی را به داروساز نمی‌دهند.

🖊توسعه ، بررسی و تأیید بیوسیمیلارها - FDA 🖊راهنمایی WHO برای بیوسیمیلارها (محصولات بیوتراپی مشابه) 🖊ده سال بیوسیمیلار در اروپا: توسعه و تکامل مسیرهای نظارتی

اهمیت بیوسیمیلارها چه زمانی مشخص می‌شود؟

قیمت‌های سر به فلک کشیده‌ی محصولات بایوتک یکی از داغ‌ترین بحث‌ها و بزرگ‌ترین چالش‌های این صنعت است.

اما محیط رقابتی بیوسیمیلارها و کوتاه بودن مسیر توسعه‌ی آن‌ها این قیمت بالا را تا حدودی متعادل می‌کند. دکتر هاله حامدی فر در سال 1399 در این‌باره می‌گوید:

درباره قیمت‌گذاری داروهای بیوسیمیلار یک مصوبه داریم که می‌گوید قیمت این داروها 60 درصد برند اصلی خواهد بود زیرا این محصولات فرآورده‌های دانش بنیان هستند.

آنچه مهم است این است که اگر امروز داروهای بایوسیملار موجود در بازار را با برند اصلی مقایسه کنیم، حتی با قیمت برند اصلی که با ارز 4200 تومانی وارد می شو‌د، خواهیم دید که متوسط قیمت 20 تا 25 درصد قیمت برند اصلی است.

پس اگر ما کل داروهای بایوسیمیلار موجود در بازار را خارج می‌کردیم و جای این محصولات برند اصلی را وارد می‌کردیم باید 75 درصد بیشتر هزینه می‌کردیم.

سازمان غیرانتفاعی RAND Corporation که صنایع را مورد تجزیه و تحلیل قرار می‌دهد در گزارش سال 2017 خود پیش‌بینی کرده که بیوسیمیلارها تا سال 2026، 54 میلیارد دلار در هزینه‌ها صرفه‌جویی می‌کنند.

با برخی بیوسیمیلارها آشنا شویم...

اروپا اولین داوطلب ورود به بازار بیوسیمیلارها در سال 2003 بود که با گرفتن مجوز بیوسیمیلار، نخستین بیوسیمیلار تایید شده در اروپا و جهان،Omnitrope  یا همان سوماتوتروپین در سال را در سال 2006 وارد بازار کرد.

حدود 10 سال بعد از اروپا، آمریکا نیز به دنیای بیوسیمیلارها وارد شد و اولین تایید FDA در 2015 را برای داروی Zarxio (Filgrastim-sndz) گرفت.

داستان تولید این بیوسیمیلار را اینجا بخوانید.

از آن زمان بیوسیمیلارهای بسیاری تایید و وارد بازار شدند که برخی از آن‌ها را در این شکل مشاهده می‌کنید:

 

پیتر دیاماندیس پزشک و بنیان‌گذار  X-Prize می‌گوید:

ما به عنوان انسان برای رقابت تکامل یافته‌ایم. این در ژن‌های ماست که دوست داریم یک مسابقه را تماشا کنیم.

حالا که این همه راجع به رقابت بالای بیوسیمیلارها حرف زدیم، بیایید با دیدن رقابت بین این داروها با داروهای مرجع کمی جو سنگین و علمی مقاله را عوض کنیم.

سهم بازار بیوسیمیلار ایالات متحده (داده های سهم بازار تا جولای 2020):

دسته بندی	دارو مرجع	تایید شده	موجود در بازار	اولین بیوسیمیلار در بازار	سهم بازار بیوسیمیلار (حجم)
درمان‌های انکولوژی	Herceptin® (trastuzumab)	5	5	جولای 2019	40%
	Avastin® (bevacizumab)	2	2	جولای 2019	40%
	Rituxan® (rituximab)	3	2	نوامبر 2019	20%
مراقبت‌های حمایتی	Neulasta® (pegfilgrastim)	4	3	جولای 2018	28%
	Neupogen® (filgrastim)	2	2	سپتامبر 2015	52%
	Epogen®/Procrit® (epoetin alfa)	1	1	نوامبر 2018	25%
التهاب	Remicade® (infliximab)	4	3	نوامبر 2016	20%
	Humira® (adalimumab)	6	0	-	0%
	Enbrel® (etanercept)	2	0	-	0%

داستان صفر درصدهای سهم بازار بیوسیمیلارهایHumira®  و Enbrel® در این جدول چیست؟

داستان این است که شرکت AbbVie از سال 2002، با احتیاط شبکه انبوهی از گواهی‌های ثبت اختراع را برای محافظت از Humira®  در رقابت با بیوسیمیلارها، ساخت.

در سال 2016 وقتی Amgen تایید FDA را برای اولین بیوسیمیلار Humira® گرفت، AbbVie به سرعت از او بابت نقض حق اختراع شکایت کرد.

درست است که در آن زمان حق اختراع اصلی مولکول Humira منقضی شده بود اما پتنت‌های دیگری شکسته شده بودند. نتیجه دعاوی توافق‌نامه‌ای بین شرکت‌ها بود که تا سال 2023 بیوسیمیلاری از Humira وارد بازار آمریکا نشود.

قوانین نامگذاری

حتما در مثال های بالا به پسوندهای 4 حرفی داروهای بیوسیمیلار دقت کردید. رموز پنهان در لابه‌لای هریک از این حرف‌ها چیست؟

زیاد خودتان را درگیر کارآگاه بازی نکنید! این حروف معنی به خصوصی ندارند و بیشتر برای مشخص کردن تفاوت‌های بیوسیمیلارها اضافه شدند.

در اوایل ورود بیوسیمیلارها به دنیای درمان برخی پسوندها رندوم بود و برخی نشانی از نام سازنده داشت. مثلا filgrastim-'sndz' نشان‌دهنده این است که توسط شرکت Sandoz ساخته شده است.

با بیشتر شدن بیوسیمیلارها، دانشمندان به فکر گذاشتن قوانینی برای نام‌گذاری افتادند. قوانین FDA در این حوزه برای پسوندهای 4 حرفی به این صورت است:

🖊نامگذاری غیر انحصاری محصولات بیولوژیکی راهنمای صنعت توسط FDA

چه خبر از حال و احوال بیوسیمیلارها در ایران؟

همان‌طور که دکتر هاله حامدی‌فر در مصاحبه با تیم ما گفتند:

حال صنعت بیوتکنولوژی در ایران بسیار خوب است. درحال حاضر ما متنوع‌ترین سبد داروهای بیوسیمیلار تولید داخل کشور را داریم. با این‌حال باید حواسمان به تغییرات سریع دنیا باشد و از این آگاه باشیم که اگر با سرعت دنیا در این علم پیشرفت نکنیم ممکن است از قافله جا بمانیم.

همچنین در وبینار مقدمات و آینده بیوتکنولوژی از دکتر کاظمعلی دبیر انجمن تولیدکنندگان بیوتک شنیدیم:

ایران در جایگاه سوم آسیا در حوزه‌ی بیوسیمیلارها پس از کره و ژاپن قرار دارد. برای همین نیاز به متخصصین بیوتکنولوژی در این حوزه به شدت احساس می‌شود.

در آخر

تا حدی با قوانین تولید و ویژگی‌های بیوسیمیلارها آشنا شدیم. داروهای بیوتکنولوژی بخش پر اهمیتی از آینده درمان را تشکیل می‌دهند.

با انقضای حق اختراع داروهای بیولوژیک، روز به روز تعداد و سهم بازار بیوسیمیلارها افزایش پیدا می‌کند که خود کاهش قیمت‌ها و در دسترس بودن درمان را به همراه دارد.

نباید فراموش کنیم که بررسی درست ایمنی، کیفیت و کارایی در این حوزه برای سلامت و امنیت بیماران حیاتی است.