ژن درمانی در قدم اول حذف بیماری‌های ژنتیکی

🧬مبحث: بیوتکنولوژی 📝مقاله قبلی: 4 استراتژی اسکرین کردن انتقال ژن 📝مقاله بعدی: ایمونوتکنولوژی;بازوی ایمنی بیوتکنولوژی 💻مدرسه تکمیلی: مدرسه مقدماتی و پیشرفته بیوتکنولوژی 🖊شماره مقاله:16

از زمان تشخیص ساختار DNA به بهینه سازی احتمالی ژنتیک انسانی فکر شده است، ژن درمانی قدمی در راه واقعی کردن همان افکار است.

مشکلات ژنتیکی یکی از موانع بهینه شدن ژنوم انسان است. سال‌ها است که پزشکان با کاهش و حذف علائم، بیماری‌ها را کنترل می‌کنند اما بیماری‌های زیادی با منشا ژنتیکی هستند که از ریشه درمان نشده اند. هدف از ژن درمانی حل مشکل از پایه است.

در این مقاله به این سوالات پاسخ می‌دهیم:

⁉️ ژن درمانی چیست و از چه تکنیک‌هایی استفاده می‌کند؟

⁉️ چه چالش‌هایی در این حوزه وجود دارد؟

⁉️ کدام شرکت‌ها در این زمینه فعال اند؟

ژن درمانی دقیقا چیست؟

وقتی که مواد ژنتیکی جدیدی مثل دنا یا رنا را به سلو‌های یک فرد به نیت پیشگیری یا درمان وارد کنیم، به اصطلاح ژن درمانی کرده‌ایم. درمان می‌تواند برای جایگزینی ژن معیوب با ژن سالم، غیرفعال کردن ژن خراب یا معرفی ژن جدید برای مبارزه با بیماری باشد.

هدف اصلی ژن درمانی، اختلالات و بیماری‌هایی با ریشه ژنتیکی است.

فقط یک چیز دیگر: فکر نکنید اگر در برخی درمان‌ها مثل پیوند مغز استخوان ژن جدیدی به فرد اضافه می‌کنید این هم جزو ژن درمانی به حساب می‌آید.

ژن درمانی را بر اساس نوع سلول دریافت کننده به دو دسته تقسیم می‌کنند:

1.خط زایا (Germline):

وقتی که مواد ژنتیکی را به سلول‌های ایجاد کننده نسل بعد انتقال دهیم، حاصل موجودی خواهد بود که در تمام سلول‌هایش دچار تغییر شده است. به این روش می‌گوییم: ژن درمانی ژرمینال (GGT)

با توجه به چالش‌های اخلاقی و خطر بالای آن برای نسل‌های بعد، کشورهایی مثل استرالیا، کانادا، آلمان، اسرائیل، سوئیس و هلند استفاده از GGT را روی انسان ممنوع اعلام کرده‌اند.

2.جسمی (Somatic):

اگر انتقال و تغییر مواد ژنتیکی را در هر سلولی به جز سلول‌های گامت، سلول زایا، گاموسیت یا سلول بنیادی تمایز نیافته، داشته باشیم، تغییرات ویژه همان فرد تحت درمان است و بر نسل آینده تغییری ایجاد نمی‌شود. به این روش می‌گوییم: ژن درمانی سلول سوماتیک (SCGT)

عمده تحقیقات و درمان‌ها در این دسته صورت می‌گیرند چون پیچیدگی‌های اخلاقی کمتری در مقایسه با GGT دارند.

تمرکز هم روی بیماری‌های تحت تاثیر یک ژن است؛ مثلا: نقص سیستم ایمنی، هموفیلی، تالاسمی، کم خونی داسی شکل و فیبروز کیستیک

تکنیک‌های ژن درمانی

طرح اولیه یک پروتئین جدید در سلول

برخی جهش‌ها باعث می‌شوند که پروتئین‌های خاصی در بدن تولید نشوند و این باعث بروز بیماری می‌شود. در این تکنیک، ژن سازنده آن پروتئین را به سلول‌های بدن وارد می‌کنند تا با تکمیل ژنوم، به تولید پروتئین عملکردی بپردازد و این کمبود حل شود.

توجه کنید که Gene augmentation therapy در درمان بیماری‌هایی که اثر برگشت پذیر دارند یا منجر به آسیب دائمی به بدن نشده اند، کاربرد دارد.

فیبروز کیستیک و اختلالات از دست دادن عملکرد مشابه آن را می‌توان با این روش درمان کرد.

درمان مهار ژن

هدف اینجا ایجاد تداخل در بیان ژن خاص یا بیان نشدن آن است. اساس این تکنیک جلوگیری از فعالیت ژن منشا بیماری است.

این روش برای درمان بیماری‌هایی مثل سرطان، بیماری‌های عفونی و ارثی که حاصل فعالیت ژن خاصی اند، مناسب است.

برای مثال گاهی سرطان به خاطر فعال شدن بیش از حد ژن رشد است پس می‌توان با gene inhibition therapy جلوی فعالیت آنکوژن (oncogene) را گرفت و پیشرفت سرطان را متوقف کرد.

از بین بردن سلول‌های خاص

هدف اینجا این است که یک DNA خاص در سلول قرار دهیم که باعث مرگ آن شود. این هدف را می‌توانیم از دو راه به دست آوریم:

1.قرار دادن یک ژن خودکشی در سلول که با تولید سم، سلول بیمار را حذف می‌کند.

2.DNA اضافه شده، پروتئینی تولید کند که سلول بیمار را به عنوان هدف حمله سیستم ایمنی، علامت گذاری کند.

قطعه اصلی پازل در این روش، هدف‌گیری دقیق و درست درمان است. مسلما ما نمی‌خواهیم سلول‌های سالم و مفید بدن را بکشیم. این روش برای درمان بیماری‌هایی مثل سرطان کاربرد دارد.

روش‌های انتقال ژن

به طور معمول نمی‌توان یک ژن را به تنهایی وارد سلول کرد و انتظار اثر درمانی داشت. برای انتقال موثر از وکتورهای مختلف استفاده می‌شود.

راه‌های زیادی برای انتقال ژن به سلول‌های هدف در بیوتکنولوژی و مهندسی ژنتیک وجود دارد که می‌توان به طور کلی آنها را به دو دسته تقسیم کرد:

1.ویروسی: ویروس‌ها توانایی خوبی برای انتقال ژنوم خود به سلول هدف دارند و بسیار پر استفاده اند، هرچند که خطراتی مثل التهاب و بازخورد ایمنی را به همراه دارند. مثال:

• رتروویروس‌ها (retroviruses): ژنوم خود را به کروموزوم‌های سلول میزبان اضافه می‌کنند.
• آدنوویروس‌ها (adenoviruses): ژنوم خود را وارد هسته سلول می‌کنند اما با کروموزوم‌ها ادغام نمی‌شوند.

2.غیرویروسی: روش‌های غیرویروسی مزایایی مثل تولید در مقیاس بالا و عدم ایمنی‌زایی در بدن میزبان را دارند. در مقابل انتقال و بیان ژن کمتر یعنی اثر درمانی کمتری از روش‌های ویروسی دارند. مثال:

• تزریق naked DNA
• الکتروپوراسیون (electroporation)
• اسلحه ژنی
• سونوپوراسیون (sonoporation)
• عفونت مغناطیسی (magnetofection)
• استفاده از الیگونوکلئوتیدها، لیپوپلکس‌ها، دندریمرها و نانوذرات معدنی

💻برای آشنایی بیشتر با روش‌های انتقال ژن می‌توانید وبینار انتقال ژن به سلول جانوری را تماشا کنید. 🖊همچنین در صورت علاقه به مطالعه بیشتر، می توانید مقاله درمان‌های مبتنی بر DNA و سیستم‌های تحویل: DNA یک بررسی جامع را بخوانید.

مشکلات حل نشده ژن درمانی

طبیعت کوتاه مدت: مشکلات در ادغام ژنوم و تقسیم سریع بسیاری از سلول‌ها، دستیابی به منافع طولانی مدت را مشکل می‌کنند و بیماران به چند سری درمان نیاز دارند.

انتقال ژن به مکان درست و فعالسازی آن: تغییر سلول درست حیاتی است. انتقال ژن به سلول اشتباه نه تنها عملکرد درمانی ندارد، که گاهی سلامت بیمار را به خطر می‌اندازد. تصور کنید یک ژن کشنده را اشتباها به سلول‌های سالم بدن برسانیم و به مرور بیمار خود را بکشیم!

متاسفانه تنها رسیدن به سلول هدف کافی نیست؛ نیاز است که ژن جدید روشن شود و فعالیت کند که گاهی سلول فعالیت آن‌ها را غیر معمول خوانده، خاموششان می‌کند.

جلوگیری از ایجاد پاسخ ایمنی: نقش سیستم ایمنی مبارزه و حذف متجاوزان است. گاهی ژن‌های جدید به عنوان خطر جدی شناخته می‌شوند که می‌تواند پاسخ ایمنی مضری را برای بیمار ایجاد کند. پس دانشمندان با این چالش مواجه اند که راهی بدون جلب توجه سیستم ایمنی برای انتقال این دوستان در لباس دشمن بیابند.

عدم تداخل با فعالیت ژن‌های دیگر: اگر همه چیز خوب پیش برود، از ژن درمانی انتظار داریم که ژن جدید را با ژنوم بیمار ادغام کند و تا پایان عمر به فعالیت خود ادامه دهد.

مسئله اینجاست که ممکن است ژن جدید ما خود را در مسیر فعالیت ژن دیگری قرار دهد و مشکل درست کند. مثلا اگر فعالیت ژن مهمی در تنظیم تقسیم سلولی را تغییر دهد، می‌تواند منجر به سرطان شود.

مشکلات کار با ناقل‌های ویروسی: سمیت، پاسخ‌های التهابی، کنترل ژن و مشکل هدف‌گیری

اختلالات چند ژنی: بیماری‌های شایعی مثل بیماری‌های قلبی، فشار خون بالا، آلزایمر، آرتروز و دیابت درگیرکننده چند ژن هستند که این ژن درمانی را پیچیده می‌کند.

نقض سد وایزمن (Weismann barrier): در کشورهایی که GGT منع شده است، به خاطر خطری که سلول‌های زایا را تهدید می‌کند، درمانی که این سد را نقض کنند، ممنوع اند.

جهش‌زایی درونی: اگر ژن در نقطه حساسی مثل مهارکننده تومور ادغام شود، باعث بروز مشکل مثل القا تومور می‌شود.

این مشکل در آزمایشات بالینی بیماران مبتلا به کمبود ایمنی شدید ترکیبی مرتبط با X (X-SCID) رخ داده است. سلول‌های بنیادی خونساز با رتروویروس تغییر پیدا کردند که باعث سرطان خون سلول T در 3 نفر از 20 نفر شد.

هزینه ژن درمانی: بسیاری از اهداف ژن درمانی، بیماری‌های نادر اند پس معمولا با یک رویکرد پزشکی شخصی مواجه هستیم. هرچند که این روش می‌تواند موثر باشد اما هزینه بالایی به همراه دارد. به عنوان مثال Alipogene tiparvovec یا Glybera ، با هزینه 1.6 میلیون دلار برای هر بیمار، گران‌ترین داروی جهان در سال 2013 گزارش شد.

فراتر از تئوری، محصولات واقعی چطور عمل کرده اند؟

ژن درمانی و سلول‌های بنیادی خونساز:

سلول‌های بنیادی خونساز پتانسیل بالایی در طول عمر و ظرفیت بازسازی خود دارند به همین خاطر به اهداف ایده آل برای انتقال ژن تبدیل شده اند. یک مثال از این همکاری، تولید بردارهای انتقال ژن برای ایجاد سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPS) است.

بیمارانی که عفونت هیپاتیت (B یا C) و بیماری مزمن کبدی دارند، ممکن است نیازمند پیوند کبد شوند. iPS ها می‌توانند برای این افراد یک کبد مقاوم ایجاد کنند.

اول از همه ممکن است برای تبدیل سلول‌های بنیادی به کبدی نیازمند انتقال ژن باشیم. از طرف دیگر، خطر عفونت مجدد سلول‌ها در بدن فرد وجود دارد.

انتقال یک وکتور که hairpin RNA مقاومت در برابر ویروس را رمزگذاری می‌کند، به ما اطمینان می‌دهد که کبد فرد نسبت به عفونت مقاوم است و نیازی به پیوند مجدد نخواهد بود.

ژن درمانی در برابر کم‌خونی داسی شکل:

محققان دانشگاه کالیفرنیا و یوتا در اصلاح جهش ژن هموگلوبین ، که از کم خونی سلول داسی شکل گرفته است، موفق بودند. سلول‌هایCD34+ از بیمارانی که ناقل کم خونی سلول داسی شکل هستند، جدا شده و توسط CRISPR-Cas9 ویرایش شد و پس از 16 هفته، نتایج کاهش بروز ژن معیوب و افزایش بیان ژن جدید را نشان داد.

در آخر

با ژن درمانی و تکنیک‌ها، کاربردها و چالش‌هایش آشنا شدیم. فهمیدیم که ژن درمانی، راهی برای درمان سرطان و اختلالات ژنتیکی به خصوص وقتی که روش‌های دارویی پاسخگو نیستند، پیش روی بیماران قرار می‌دهد. پیشرفت هرچه بیشتر در تکنیک‌های انتقال ژن و کنترل ژنوم، آینده چشمگیری برای ژن درمانی به همراه خواهد داشت.

برای آشنایی با کاربردهای بیشتر، لیستی از ژن درمانی‌های مختلف تایید شده یا در دست آزمایش را می‌توانید به همراه اطلاعاتی مثل روش استفاده شده، آزمایشات بالینی، عملکرد و اطلاعات اقتصادی در لیست 88 روش ژن درمانی مشاهده کنید.