"روش‌های خوب تولید فعلی داروسازی (CGMP) برای قرن بیست و یکم – رویکردی بر اساس ریسک" اعلامی از طرف FDA در اوایل قرن اخیر بود تا ساخت دارو را بهبود بخشد و نوسازی کند.
در این اعلامیه اشاره شده که کیفیت باید در محصول طرح شود (Quality by Design) در همین راستا تکنولوژی آنالیز فرآیند (PAT) معرفی شد که پذیرش آن را برای صنایع تسهیل کرد.
در این مقاله به این سوالات پاسخ می‌دهیم:
PAT چیست و چرا باید از آن استفاده کنیم؟
چه نوع سنسورهایی در این سیستم استفاده می‌شود؟
هر یک از حالت‌های اندازه‌گیری off-, on-, in-, at-line چیست؟
نقش PAT در صنعت بیوتکنولوژی به چه شکل است؟
PAT چیست؟
PAT یا Process Analytical Technology سیستمی برای طراحی، تحلیل و کنترل تولید است. هدف نهایی اطمینان از کیفیت محصول است که با اندازه‌گیری‌های به موقع ویژگی‌های مهم کیفیت، ویژگی‌های عملکردی مواد خام و...در طول تولید، به این هدف می‌رسد.
می‌دانیم ساخت داروهای بیوتکنولوژی به خاطر فرآیندهای مختلف و ذات کار با موجودات زنده، پیچیده است.
PAT یک چارچوب نظارتی ایجاد می‌کند که توسعه، تولید و تضمین کیفیت دارو را تسهیل می‌کند.
چرا باید از PAT استفاده کنیم؟
از اهداف اصلی PAT این است که فرآیندی را طرح کنیم که به خوبی بفهمیم و به صورت مداوم محصول با کیفیت یکسان برایمان تولید کند.
وقتی می‌توانیم ادعا کنیم که فرآیند تولید را به خوبی می‌فهمیم که تمام متغییرها را تشخیص داده و اثرشان را توضیح دهیم، تنوع توسط فرآیند کنترل شود و بتوانیم کیفیت محصول را پیش از تولید پیش‌بینی کنیم.
مزایایی که در کیفیت، امنیت و یا اثربخشی محصول به دست می‌آید به محصول ما وابسته است اما احتمالا از یکی از زمینه‌های زیر ناشی شود:
- درک بهتر فرآیند تولید
- افزایش بهره‌وری با جلوگیری از رد شدن محصول، محصول خراب و پردازش مجدد
- کاهش زمان چرخه تولید با استفاده از اندازه گیری‌های on-, in-, and/or at-line
- افزایش اتوماسیون برای بهبود ایمنی اپراتور و کاهش خطاهای انسانی
- کاهش مصرف انرژی و بهبود کارایی از تبدیل فرآیند دسته‌ای (Batch) به یک فرآیند مداوم
- کاهش هزینه به دلیل کاهش اتلاف و مصرف انرژی
- پخش در زمان واقعی
ابزارهای مورد نیاز PAT
برای کنترل و توسعه یک استراتژی مناسب، مهندسان و دانشمندان مجموعه‌ای از ابزارها و سیستم‌های PAT را تهیه کرده اند.
این ابزارها شامل انواع مختلفی از سنسورها است که برای اندازه‌گیری متغییرهایی مثل pH، غلظت اکسیژن و کربن دی اکسید، دما، میزان مواد مغذی و متابولیت، چگالی سلولی و تیتر پروتئین، استفاده می‌شوند.
نظارت بر پارامترهای فرآیند حیاتی، متغیرهای فرآیند و ویژگی‌های کیفیت را می‌توان به روش‌های مختلف انجام داد:
1. اندازه‌گیری Off-Line:
در این روش نمونه در شرایط استریل از بیوراکتور خارج شده و پس از آماده‌سازی فیزیکی (به عنوان مثال فیلتراسیون و رقت) در آزمایشگاه مورد تجزیه و تحلیل قرار می‌گیرد.
در این روش به روش‌های استاندارد و پرسنل ماهر نیاز دارید. مشکلات احتمالی، پیچیدگی کار با دست و وقفه زمانی از جمله نقطه ضعف‌های این روش‌اند که می‌توانند بازده محصول را پایین بیاورند.
به طور کلی این روش را در PAT در نظر نمی‌گیریم مگر روش دیگری وجود نداشته باشد، مثلا HPLC برای تیتر پروتئین. در این حالت از اندازه‌گیری‌های خارج خط برای تایید صحت تحلیلگر‌ها استفاده می‌شود. با این حال، عواملی مانند تغییرات دما و گاززدایی می‌توانند بر دقت این اندازه‌گیری‌های مرجع تأثیر منفی بگذارند.
2. اندازه‌گیری At-Line:
در این روش، نمونه برداشته می‌شود و در نزدیکی فرآیند تولید، به صورت دستی یا با استفاده از دستگاه‌های نمونه‌گیری خودکار، تجزیه و تحلیل می‌شود. مشابه اندازه‌گیری خارج از خط، شرایط استریل باید برای نتایج دقیق حفظ شود. اندازه‌گیری در محل معمولاً برای پارامترهایی است که نمی‌توان آنها را به صورت On-Line وIn-Line اندازه‌گیری کرد.
این روش به نسبت Off-line سریع‌تر است و امکان کنترل خودکار دارد اما هنوز ممکن است سرعتش برای کشت سلول‌ها با سرعت رشد بالا کافی نباشد.
3. اندازه‌گیری On-Line:
در اندازه‌گیری با این روش، نمونه از جریان فرعی که از فرآیند تولید منحرف شده، گرفته می‌شود و ممکن است به راکتور زیستی برگردانده شود.
نمونه به طور خودکار در جریان فرعی توسط سنسورها اندازه‌گیری می‌شود. مزیت این روش استریل کردن و دسترسی آسان است.
اجرای این راه‌حل نیازمند راکتوری است که به شکل ویژه طراحی شده است و همین استفاده آن را محدود کرده است. با این وجود یکی از دو روشی است که با استفاده از آن می‌توان نظارت مداوم و در نتیجه کنترل زمان واقعی را انجام داد.
4. اندازه‌گیری In-Line یا In-Situ:
اندازه‌گیری‌های درون خطی یا درجا مستقیماً در راکتور با سنسور اتفاق می‌افتد. اندازه‌گیری‌های تولید شده در لحظه برای کنترل خودکار به سیستم‌های PLC / SCADA ارسال می‌شود.
پارامترهای فرآیند مانند pH، پتانسیل اکسایش، اکسیژن محلول، CO2 محلول، دما و رسانایی همه اندازه گیری‌های معمول in-line هستند.
آخر کدام جایگاه حسگر انتخاب بهتری است؟
حسگرهای On-line و In-line گزینه بهینه برای اجرای اصول PAT هستند. آنها ملزم به اندازه‌گیری دقیق و بدون مداخله دستی در کل روند کار هستند، که ممکن است چندین هفته یا حتی ماه‌ها طول بکشد. بنابراین، برای اطمینان از اندازه‌گیری دقیق و مطمئن، نباید عملکرد و نگهداری سنسور را دست کم گرفت.
- اقدامات پیشگیرانه مانند کالیبراسیون و تمیز کردن باید در فواصل مشخص انجام شود تا از رانش یا از دست دادن سیگنال جلوگیری شود.
- سنسورها باید با تمیز کردن‌های مکرر CIP و SIP سازگار باشند.
- مدت زمان طولانی در دمای 120 تا 130 درجه سانتیگراد نباید بر عملکرد سنسور تأثیر بگذارد.
اجرای PAT در صنایع بیوتکنولوژی
تقریباً تمام زمینه‌های تولید دارو توسط فناوری تحلیلی فرآیند تحت تأثیر قرار می‌گیرند. این منطقی است زیرا مفاهیم اساسی به هیچ بخشی از فرآیند تولید محدود نمی‌شوند. اما سطح استفاده و مزایای بالقوه PAT برابر نیستند.
اجرای PAT برای فرایندهای بیوتکنولوژی کمی چالش برانگیزتر است. شکل بالا سختی اجرای PAT را در بخش‌های مختلف صنعت بیوتکنولوژی نشان می‌دهد.
همانطور که می‌بینید در بخشی مثل تولید محصول توسط سلول‌های حیوانی اجرا و کنترل آسان است در حالی که در بخشی مثل کروماتوگرافی مشکلات و سختی‌های زیادی در اجرا PAT وجود دارد.
| >برای مطالعه بیشتر می‌توانید مقاله فن آوری تحلیلی فرآیند(PAT) برای محصولات بیودارویی را بخوانید. |
تحقیق و توسعه
PAT در تحقیق و توسعه اندازه‌گیری‌های به موقع را فراهم می‌کند که می‌تواند اجزای روند و روابط قبلاً ناشناخته را نشان دهد. محققان با جمع‌آوری اطلاعات آزمایشات غنی از داده‌ها، بینش مکانیکی عمیقی نسبت به هر فرمولاسیون، تخمیر، واکنش یا تبلور به دست می‌آورند.
جریان مداوم داده‌ها در طول آزمایش پیوندی بین پارامترهای فرآیند و کیفیت محصول یا عملکرد فرآیند پایین دست را فراهم می‌کند. داده‌های درلحظه به این معنی است که محققان از هر آزمایش بینشی فوری کسب می‌کنند و می‌توانند برای بهبود هر آزمایش بعدی سریع و آگاهانه تصمیم بگیرند.
محققان اثر شرایط آزمایش را نقشه‌برداری می‌کنند، داده‌های تجربی را برای تأیید مدل‌های پیش بینی جمع‌آوری می‌کنند و اطمینان می‌یابند که یک فرآیند با اطمینان مقیاس‌بندی می‌شود.
داده‌ها 24 ساعته جمع‌آوری می‌شوند تا دانش و اطمینان هر دانشمندی تسریع شود. فناوری تحلیلی فرآیند(PAT) همچنین می‌تواند برای ارائه اثبات درک فرآیند در ارائه مستندات نظارتی استفاده شود.
همچنین همانطور که گفتیم، PAT نیاز به آزمایشات دستی را کم می‌کند پس خطرات احتمالی در کار با مواد سمی یا خورنده را به حداقل می‌رساند.
از آزمایشگاه تا کارخانه
PAT می‌تواند اطمینان حاصل کند که هر مرحله از انتقال تحقیق به تولید طبق برنامه پیش برود. محققان از PAT برای ایجاد "امضا" یا "اثر انگشت" برای نظارت بر تولید مجدد فرآیند در حین انتقال فناوری استفاده می‌کنند.
هنگام افزایش مقیاس، مهندسان اغلب به PAT اعتماد می‌کنند تا نقطه پایانی سازگار را در فرآیندهای دسته‌ای یا عملکرد حالت پایدار در پردازش مداوم بررسی کنند. نظارت in-line جریان مداوم داده را فراهم می‌کند که نیازی به جمع‌آوری، تهیه و تجزیه و تحلیل نمونه‌ها ندارد.
این امر محققان را قادر می‌سازد تا بدون انتظار برای اطلاعات، سریع تصمیم بگیرند. اطلاعات به دست آمده با PAT امکان عیب‌یابی سریع، بهینه سازی و تشخیص خطا را فراهم می‌کند.
هنگامی که انحراف غیر منتظره فرآیند رخ دهد، PAT اغلب می‌تواند برای شناسایی علت اصلی مانند تغییر در شرایط بالادست فرآیند، ناخالصی‌ها یا مواد اولیه مورد استفاده قرار گیرد. PAT با ارائه بینشی در مورد پیشرفت واکنش‌های گرمازا و در مواردی که نمونه‌برداری ممکن است خطرات اپراتور را ایجاد کند، ایمنی را بهبود می‌بخشد.
ملاحظات پیاده‌سازی PAT در ساخت عبارتند از: ایمنی در یک محیط منفجره طبقه‌بندی شده، سازگاری شیمیایی، نیازهای cGMP، ارتباط با سیستم کنترل تولید و نصب تجهیزات فرآیندی.
در آخر
درک مزایا و معایب استراتژی‌های مختلف نظارت و کنترل برای تولید بیولوژیک، حیاتی است. بررسی راه‌های بهبود اندازه‌گیری in-line به مهندسان فرآیند اجازه می‌دهد تا داده‌های بیشتری را جمع‌آوری کنند که می‌تواند به مدل‌های ریاضی یا رویکردهای مبتنی بر مدل برای افزایش دانش فرآیند و بهینه‌سازی فرآیند کمک کند.
اغلب، بازده سرمایه‌گذاری برای PAT در مقیاس تولید کاملاً مشخص است، زیرا حذف خرابی‌ها، افزایش عملکرد و افزایش زمان چرخه می‌تواند صرفه‌جویی قابل توجهی ایجاد کند.
0 نظر