مقدمات کموانفورماتیک

Principles of cheminformatic

به تازگی حوزه کموانفورماتیک به نسبت بیوانفورمایتک کمتر مورد توجه قرار گرفته است اما این موضوع دلیل نمی‌شود که از این علم پرکاربرد استفاده گسترده نشود؛ یکی از دلایل مهمی که باعث شده تعداد جستجوهای اینترنتی کلمه" بیوانفورماتیک" به نسبت "کموانفورماتیک" بیشتر شود، روی آوردن صنایع غذا و دارو به تولید محصولات برپایه بیوتکنولوژی می‌باشد.

از روی خود کلمه کموانفورماتیک می‌توانید حدس‌هایی از کاربرد این دانش بزنید؛ لذا برای اینکه حدس‌های شما را به یقین تبدیل کنم و بیشتر به این موضوع بپردازیم، ادامه مقاله رو از دست ندهید.

کموانفورماتیک

کموانفورماتیک در حالت کلی دانشی مرتبط با علم‌داده‌ها و کامپیوتر با علم شیمی‌‌فیزیک می‌باشد. در منابع علمی از اصطلاح    Cheminformaticبیشتر از chemoinformatics استفاده می‌شود اما در هر صورت هر دو کاربرد دارند. یک اصطلاح نارایج هم وجود دارد و آن "in silico techniques" است که به جای هر دو مورد گفته‌شده هم معمولا در متون غیرعلمی به کار می‌رود. اگر به زبان ساده‌تر بخواهیم کاربرد این دانش را بیان کنیم، این دانش به کمک صنعت دارو و غذا آمده تا روش‌های آزمایشگاهی، Drug discovery، تولید ترکیبات صناعی را بهینه‌سازی کند. عمده کاربرد این دانش در حوزه محیط زیست، محصولات غذا و دارو، محصولات کشاورزی و دامی می‌باشد.

اگر اندکی مکث کنید و به این تصویر توجه کنید، متوجه میزان گستردگی کاربرد این دانش خواهید شد.

کشف دارو((Drug discovery به روش سنتی(Traditional)

در مراحل کشف دارو هفت مرحله وجود دارد: انتخاب بیماری ، شناسایی هدف فرضی(target hypothesis)، شناساییlead compound (غربالگری یا screening)، بهینه سازی lead compound ، pre-clinical trail ، clinical trial و pharmacogenomic optimization. به طور سنتی، این مراحل به ترتیب انجام می شوند و اگر یکی از مراحل به کندی پیش رود، کل روند کشف دارو را کند می کند. این مراحل آهسته‌کننده، اصطلاحا گلوگاه‌های(bottlenecks) کشف دارو هستند.

گلوگاه های قدیمی و فناوری های HTS

پیش از این، گلوگاه اصلی در کشف داروها(Drug discovery)، زمان و هزینه ساخت و new chemical entities testing (NCE) بود. متوسط ​​هزینه ایجاد NCE در یک شرکت بزرگ دارویی در حدود 7،500 دلار در هر ترکیب تخمین زده شد بنابراین به منظور كاهش هزينه ها، شركت هاي داروسازي مجبور شده‌اند تكنولوژي‌هاي جديدي را براي جايگزيني روش سنتز و آزمايش NCE "دست ساز" پيدا كنند. از سال 1980، با ظهور غربالگری با توان عملیاتی بالا (HTS)، تکنیک های خودکار امکان غربالگری رباتیک را فراهم کرده اند. از طریق این فرآیند، می توان صدها هزار ترکیب جداگانه را در هر هدف دارو در سال غربال کرد. از آنجا که زیست شناسان اکنون می‌توانند هزاران ترکیب در روز را آزمایش کنند، شیمی دانان ملزم به ساخت ترکیبات کافی برای تأمین نیازهای زیست شناسان هستند. اما آیا شیمی دانان می‌توانند هزاران ترکیب در روز ایجاد کنند؟

شیمی ترکیبی (Combinatorial Chemistry یا CC)

در پاسخ به افزایش تقاضا برای تهیه ترکیبات جدید توسط زیست شناسان، شیمی دانان،... از این فناوری برای تولید ترکیبات جدید بیشتر و سریعتر استفاده کردند. شیمی ترکیبی (CC) به طور سیستماتیک مجموعه ای از ترکیبات از انواع مختلف مواد و معرف ها هستند که اصطلاحا به این ترکیبات، building blocks گفته می‌شود. تا سال 2000 ، بسیاری از استراتژی های CCشیمی ترکیبی فاز جامد و محلول به خوبی توسعه یافتند لذا امروزه از استراتژی‌های سنتز موازی(Parallel ) در تمام شرکت های بزرگ دارویی استفاده می شود تا سرعت تولید ترکیبات هدف افزایش یابد. با افزایش توانایی ساخت و آزمایش ترکیبات، امید می رود که روند کشف دارو به طور چشمگیری تسریع شود. اعتقاد بر این است که افزایش تنوع شیمیایی کتابخانه‌های ترکیبات شیمیایی(diversity of compound libraries)، روند کشف دارو را افزایش می دهد.

تنوع شیمیایی(diversity of compound libraries ) و کموانفورماتیک

محققان بعدها متوجه شدند که ایجاد کتابخانه ترکیبات شیمیایی به شیوه سنتی نامزد خوبی برای تسریع روند drug discovery نیست بنابراین تمام تلاششان را کردند تا کتابخانه ترکبات شیمیایی به کمک فناوری‌های حال حاضر دنیا را با سرعت هرچه بیشتر و دقت بالاتر ایجاد کنند. به منظور ایجاد یک کتابخانه با تنوع شیمیایی بالا، انواع فنآوری‌های پردازش ساختاری برای تجزیه و تحلیل تنوع را ایجاد و مورد استفاده قرار دادند. این رویکردهای محاسباتی از اجزای کموانفورماتیک هستند. پس از سال 1990، بسیاری از رویكردهای مرتبط با تنوع شیمیایی، مانند محاسبات توصیفگر ساختاری(structural descriptor computations)، الگوریتم های تشابه ساختاری(structural similarity algorithms )، الگوریتم های طبقه بندی(classification algorithms)، diversified compound selections و library enumerations توسعه یافتند. با این حال، کمک به این روش‌های تجزیه و تحلیل تنوع محدود شده است. بازدیدهای بیشتری از این کتابخانه های متنوع شیمیایی پیدا شده است، اما بیشتر این بازدیدها منجر به تولید داروهای جدید نشد. بنابراین روند ساخت و غربالگری ترکیبات شبه دارو زیرسوال رفت.

ترکیبات شبه دارو(Drug-likeness ) و شبه ترکیب اصلی(Lead-likeness)

یک کتابخانه متنوع از نظر شیمیایی می تواند حاوی بسیاری از ترکیبات غیر دارو باشد. بنابراین  فناوری‌هایی برای شناسایی ترکیبات شبه دارو از کتابخانه ترکیبات متنوعی تولید شده‌اند تا با فیلتراسیون این ترکیبات در نهایت به یک ترکیب با پتانسیل دارویی شدن برسند تا در انتها بتوانند Lead optimization انجام دهند.

فرایند کشف دارو و پیش‌بینی‌های ADMET

با تکمیل پروژه ژنوم انسانی، صدها هدف جدید برای کشف دارو از طریق ژنومیک و زیست شناسی مولکولی مدرن ایجاد شده است. واقعیت امروز این است که صنعت با اهداف زیادی روبرو است  اما با اطلاعات ساختاری اندک مواجه می‌باشد(اینجا جایی است که کموانفورماتیک و بیوانفورماتیک به کمک آمده‌اند). برای به دست آوردن اطلاعات ساختاری بیشتر از ترکیبات مختلف، تبلور پروتئین با توان عملیاتی بالا (high-throughput protein crystallization ) کشف شد که در عین حال بسیاری از اهداف درمانی، پروتئین‌های غشایی هستند و به دست آوردن اطلاعات ساختاری برای این پروتئین‌ها بسیار دشوار است. از این روبهینه سازی ترکیب اصلی همچنان جدی‌ترین گلوگاه است. علاوه بر این ما می دانیم که حدود چهل درصد از کل ترکیبات نامزد به دلیل مشکلات جذب، توزیع، متابولیسم، دفع و سمیت ("ADMET") کنار گذاشته‌می‌شوند. فناوری کموانفورماتیک در اینجا به کمک محققان این حوزه آمده‌است تا ترکیبات درست، مقرون‌به‌صرفه و در کمترین زمان ممکن انتخاب کنند و با فناوری‌های دیگری نظیرNovel Drug Delivery System بهینه‌سازی شوند تا فر‌آیندهای ADMET بهبود یابند.

چالش‌های کموانفورماتیک

دو چالش مهمی که این فناوری با آن مواجه است شامل موارد زیر است:

1. کموانفورماتیک باید بتواند در بازه‌های زمانی کوتاه تر، دانش پایگاه داده های خام HTS در مقیاس بزرگ را استخراج کند.
2. کموانفورماتیک باید بتواند در ابزارهای سیلیکویی کارآمد باشد، خواص ADMET را پیش بینی کنید که انجام این کار معمولاً با این فناوری بسیار دشوار است.

نتیجه

رویکردهای اصلی داده کاوی(Data mining) که در کموانفورماتیک هم استفاده می شود شامل مواردی مانند محاسبات توصیفگر(descriptor computations)، ماتریس های تشابه ساختاری(structural similarity matrices) و الگوریتم های طبقه بندی(classification algorithms) می‌باشد. در این مقاله کاربردهای کموانفورماتیک در کشف دارو(drug discovery) مانند انتخاب ترکیب(compound selection)، virtual library generation ، virtual high throughput screening، داده کاوی HTS و  in silico ADMET بحث شد.