دو مسئله اساسی در صنعت داروسازی داریم: حفظ تداوم کیفیت محصولات در طی تولید و حفظ کیفیت محصول پس از عرضه در بازار.
اینکه محصول ما چند سال می تواند دست شما بماند و ایمنی و اثربخشی اش دستخوش تغییر نشود با انجام آزمایشاتی به اسم تست پایداری، مشخص می شود و تداوم کیفیت محصولات طی سال های مختلف تولید و دور نشدن از اصول GMP، مسئولیتی است که در برنامه کنترل تغییر به آن رسیدگی می شود.
مسلما نمی توانیم صنعت دارویی را هدف بگیریم و از این مسائل اساسی ناآگاه باشیم. پس در ادامه این مقاله همراه من شوید تا با آزمایشات پایداری، اهیمتشان، داده هایی که برایمان مشخص می کنند، انواع آنها و نظر ICH آشنا شویم. آخر کار هم به برنامه کنترل تغییر و مستندسازی آن سری می زنیم.
آزمایشات پایداری در صنعت داروسازی چه هستند؟
پایداری یک محصول دارویی یعنی چی؟ یعنی محصول ما چه مدت می‌تواند تحت تأثیر عوامل مختلف محیطی مثل دما، رطوبت، نور و... شکل اصلی خود را بدون هیچ گونه تغییر قابل مشاهده‌ای حفظ کند.
آزمایش پایداری از تجزیه و تحلیل آماری استفاده می کند تا به ما بگوید یک محصول دارویی چه مدت بدون تغییر در ترکیب شیمیایی اصلی خودش قابل نگهداری است.
وقتی محصولات دارویی برای مدت طولانی نگه داریم مواد موجود دوست دارند تغییر کنند و محصولات جانبی آزاد دارند. خصوصیات فیزیکی، شیمیایی و میکروبی یک محصول دارویی همگی ممکن است تحت شرایط نگهداری تغییر کنند. آزمایش پایداری به ما نشان می دهند که برخی از داروها در دمای اتاق و در شرایط کنترل شده چطور ذخیره می شوند.
چرا باید به آزمایشات پایداری اهمیت بدهیم؟
1.تعیین مدت ماندگاری: مطالعات آزمایش پایداری نشان می‌دهد که چه مدت می‌توان یک محصول دارویی را در شرایط عادی و شتابدار، بدون تخریب، ذخیره کرد. این مطالعه تاریخ انقضا محصول را تعیین می‌کند.
2. توصیه وضعیت ذخیره‌سازی: محصولات مختلف به شرایط مختلف ذخیره‌سازی نیاز دارند. شرایط ذخیره‌سازی و تغییرات مواد در آزمایشگاه ثبت می‌شود و بر آن اساس شرایط ذخیره‌سازی برای یک محصول خاص توصیه می‌شود.
3. حذف ناخالصی‌ها: در آزمایش پایداری، هر ماده تحت عوامل مختلف محیطی مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفته است. بنابراین، شناسایی و از بین بردن هرگونه ناخالصی که ممکن است در طول عمر محصول ایجاد شود، آسان می‌شود.
4. توسعه محصول: آزمایش پایداری روشی مطمئن برای بررسی اثر بخشی یک محصول جدید است. این آزمایش به ارزیابی پایداری فیزیکی، شیمیایی، درمانی یک محصول کمک می‌کند. متخصصان تحقیق و توسعه می‌توانند محصول موجود را دوباره طراحی کرده و محصول جدیدی تولید کنند.
5. تضمین کیفیت: تضمین کیفیت بخشی جدایی ناپذیر از صنعت داروسازی است. محصول تحت تأثیر تنش‌های زیاد نگه داشته می‌شود و میزان تجزیه آن مشاهده می‌شود. آزمایش پایداری خلوص مواد اولیه و کیفیت محصول نهایی را تضمین می‌کند. گزارش پایداری تضمین می‌کند محصول دارویی برای مصرف انسان مناسب است. این به شرکت‌ها اطمینان می‌دهد تا محصولات جدیدی را در بازار عرضه کنند و احتمال فراخوان محصول کاهش می‌یابد.
6. انتخاب مواد بسته‌بندی: همانطور که شرایط بررسی می‌شود باید مواد بسته‌بندی برای محصول انتخاب شوند. ظرف ایده‌آل باید تنش در محیط را تحمل و کیفیت محصول را هنگام حمل و نگهداری حفظ کند.
7. مصوبات قانونی: آزمایش پایداری محصولات دارویی برای تأییدیه‌های نظارتی، لازم است. اگر محصولی نتواند از استانداردهای کیفیت تجویز شده توسط ICH و WHO برخوردار شود، محصول برای تجاری سازی تأیید نمی‌شود.
چگونه تست پایداری انجام می‌شود؟
تغییرات فیزیکی: تغییرات کلیدی که کنترل می‌شوند شامل تغییر در رنگ، محتوای آب، تغییر در pH، تغییر در گرانروی، وجود مواد کریستالی و تفاوت آن در خصوصیات انحلال و تجزیه از روز بسته‌بندی آن است.
تغییرات شیمیایی: پروتکل پایداری برای محصولات دارویی به دنبال حضور حلال‌های باقی‌مانده، مواد مرتبط و هرگونه محصولات جانبی تولید شده در طول تجزیه محصول است.
تغییرات میکروبی: اگر داروها مدت طولانی در دمای اتاق و در شرایط کنترل شده دما نگهداری شوند، می‌توانند در تغییر سطح میکروبی دچار تغییر شوند. محققان بدنبال وجود میکروارگانیسم‌های بیماری‌زا و هرگونه تأثیر بر کارایی دارو هستند.
انواع مطالعات پایداری
بر اساس ماهیت آزمایش و مدت ماندگاری تخمینی داروها، از روش‌های مختلف تست پایداری برای رسیدن به داده‌های آماری استفاده می‌شود که به تولیدکنندگان کمک می‌کند محصولات ایمن و آزمایش شده را برای مصرف در بازار عرضه کنند.
4 روش آزمایش پایداری که به طور گسترده انجام می‌شود:
آزمایش پایداری در زمان واقعی: این شکل از آزمایش در مدت ماندگاری توصیه شده انجام می‌شود. آزمایش‌های دوره‌ای منظم انجام می‌شود و آنالیز نهایی برای ترکیب، اثربخشی و واکنش دارو به شرایط مختلف انجام می‌شود. آنالیز روند از این آزمایش دوره‌ای با دسته‌های مختلف مقایسه و به یک نتیجه‌گیری خطی نزدیک می‌شود.
تست پایداری تسریع شده: یک محصول در چندین درجه حرارت بالا (گرمتر از محیط) تحت تنش قرار می‌گیرد و مقدار حرارت ورودی مورد نیاز برای خرابی محصول تعیین می‌شود. این اطلاعات سپس برای پیش‌بینی ماندگاری و یا مقایسه ثبات نسبی فرمول‌های جایگزین استفاده می‌شود. علاوه بر دما، شرایط تنش اعمال شده در طی آزمایش پایداری تسریع شده عبارتند از: رطوبت، نور، تحریک، گرانش، pH و بسته‌بندی.
نمونه‌ها پس از تنش در یخچال قرار می‌گیرند و به طور همزمان مورد سنجش قرار می‌گیرند. از آنجا که مدت زمان آنالیز کوتاه است، احتمال بی‌ثباتی در سیستم اندازه‌گیری در مقایسه با آزمایش پایداری در زمان واقعی کاهش می‌یابد.
مطالعات پایداری نمونه حفظ شده: این روش آزمایش برای هر محصول تجاری که به مطالعات پایداری نیاز دارد، انجام می‌شود. پایداری دارو به طور دوره‌ای مورد بررسی قرار می‌گیرد و تا 5-2 درصد تخریب مجاز است. به عنوان مثال، اگر داروی دارویی 5 سال عمر مفید داشته باشد، این دارو در ماه‌های 3 ، 6 ، 12 ، 24 ، 36 ، 48 و 60 آزمایش می‌شود و تغییرات در ترکیب فیزیکی، شیمیایی و میکروبی آن ذکر و با سطح مجاز تنظیم شده مقایسه می‌شود.
تست تنش سیکل دمایی: این روش آزمایش اجباری نیست و داروها به صورت موردی این آزمایش را انجام می‌دهند. شرایط حداقل و حداکثر دما در یک محیط کنترل شده تقلید می‌شود و داروها به مدت 24 ساعت در معرض این شرایط قرار می‌گیرند. در صورت مشاهده، تغییرات یادداشت می‌شوند.
به طور معمول قبل از انجام هرگونه تجزیه و تحلیل قطعی در مورد پایداری، دارو 20 چرخه تست تنش دمایی را تجربه می‌کند.
رهنمودهای ICH برای انجام آزمایش پایداری:
Batches: دسته‌های انتخاب شده برای آزمایش پایداری باید همان دسته‌هایی باشد که برای توزیع ذخیره شده‌اند. دسته‌های آزمایش شده باید همان مواردی باشد که در آزمایش‌های بالینی و بسته‌بندی پس از آن استفاده می‌شود. دسته‌های مورد استفاده برای یک دوره 12 ماهه کنترل می‌شوند و برای کسانی که در اولین ارزیابی برای مصرف انبوه تأیید نشده‌اند، باید برای فواصل طولانی‌تر کنترل شوند.
بسته‌بندی: بسته‌بندی مورد استفاده برای آزمایش داروها باید همان بسته‌بندی‌های استفاده شده در آزمایشات بالینی و تولید باشد.
روش آزمون: روش آزمایش باید شامل همه چیز باشد، از جمله کارآیی، رشد محصولات جانبی میکروبی، تشکیل محصولات تخریب، تشکیل محصولات جانبی کریستالی، ویسکوزیته ماده شیمیایی، تشکیل رطوبت/آب و اثربخشی دارو.
شرایط ذخیره‌سازی: مواد بسته‌بندی و کیفیت ماده مورد استفاده در هنگام آزمایش محصول باید همان مواردی باشد که در مراحل آزمایشات بالینی و تولید به نهادهای نظارتی ارسال شده است.
کنترل تغییرات:
به منظور پیروی ازGMP ، تولیدکنندگان باید از الزامات بیشماری پیروی کنند. شرکت‌ها باید دستورالعملهای تولید و روش‌های کنترل کیفیت را مستند کنند.
آنها باید مواد مورد نیاز را مشخص کنند و شرایط اساسی مورد نیاز برای کیفیت قابل تکرار را تعریف کنند، مانند اتاق‌های مناسب، امکانات واجد شرایط، پرسنل آموزش دیده و نوع اسناد.
این الزامات صرفا برای سری اول تولید نیست و باید در تمام زمان تولید، اجرا شوند. به همین منظور هرگونه تغییر در شرایط و روند تولید به بخش کنترل گزارش می‌شود تا توسط شرکت تایید شود. از تغییر نرم‌افزار محاسبات و پروتکل‌های اجرایی گرفته تا تغییر مواد اولیه و اندازه Batch تولیدی، همه باید گزارش و کنترل شوند تا به تولید آسیب نزند.
واژه نامه دستورالعملهای GMP اتحادیه اروپا "کنترل تغییر" را چنین تعریف می‌کند:
"یک سیستم رسمی که توسط آن نمایندگان واجد شرایط رشته‌های مناسب تغییرات پیشنهادی یا واقعی را بررسی می‌کنند که ممکن است بر وضعیت معتبر تأسیسات، سیستم‌ها، تجهیزات یا فرایندها تأثیر بگذارد. هدف، تعیین نیاز به اقدامی است که اطمینان حاصل کند و مستند نگه داشتن سیستم در وضعیت معتبر است. "
در ایالات متحده واحد کنترل کیفیت مسئول تأیید تغییرات است. این مسئولیت در مقررات مربوطه اتحادیه اروپا تعیین نشده است. با این حال، از آنجا که کنترل تغییر یکی از عناصر اساسی سیستم تضمین کیفیت دارویی محسوب می‌شود، منطقی است که مسئولیت عملکرد برنامه کنترل تغییر را به شخص مسئول تضمین کیفیت منتقل کنید.
انواع مختلفی از تغییرات چندین حوزه تنظیم را به طور همزمان تحت تأثیر قرار می‌دهند. تغییرات مربوط به کیفیت می تواند بر چندین حوزه شرکت تأثیر بگذارد (به عنوان مثال تحقیق/توسعه، امور نظارتی، ساخت، کنترل کیفیت، مهندسی و بازاریابی) بنابراین، کنترل باید یک وظیفه برای کل شرکت باشد. توجه کنید که به جای برنامه‌های موازی، یک برنامه یکپارچه در شرکت برقرار باشد.
درجه بندی تغییرات
با توجه به حوزه مورد نظر، ممکن است لازم باشد از روش‌های مختلف تغییر به عنوان پایه استفاده کنید. مثال‌ها برای درجه‌بندی تغییرات در بسیاری از شرکت‌ها استفاده می‌شوند اما نمی‌تواند و نباید جایگزین ارزیابی فردی تغییر شوند.
برخی از شرکت‌ها از دسته‌بندی‌های مختلف و گسترده درجه‌بندی استفاده می‌کنند. برخی دیگر لیست‌های گسترده‌ای از تغییرات احتمالی و درجه اهمیت آنها دارند. نمایش رویه‌های تغییر شامل فلوچارت‌های بزرگی است که اغلب پیچیده می‌شوند. این شرکت‌ها قبلا سعی کرده‌اند همه انواع تغییرات احتمالی را نشان دهند و توالی‌های مورد نیاز را در نمودارها تعریف کنند.
چنین روشی نادرست نیست زیرا دامنه بررسی کنترل تغییر را نشان می‌دهد و در مرحله مقدمه ارزیابی و توسعه تغییرات کمک می‌کند. این می‌تواند فریب دهنده باشد و فکر کنید همه چیز تنظیم شده است اما اکثر شرکت‌ها دریافتند که تغییرات همیشه در یک جدول پیش ساخته قرار ندارند و در عوض مهم است که برای موارد خاص به تجربه و دانش فنی اعتماد کنید.
مستندسازی در کنترل تغییر:
کنترل تغییر حداقل برای تنظیم نکات زیر به روشی مدون (برنامه کنترل تغییر) نیاز دارد:
- کنترل تغییرات چه نوع تغییراتی را در نظر می‌گیرد. این دستورالعمل عملیاتی برای کدام بخش‌ها اعمال می‌شود؟
- چه کسی می‌تواند تغییرات را پیشنهاد یا آغاز کند؟
- تغییرات چگونه درخواست می‌شود(فرم‌ها، روش‌های ارتباطی)؟
- تغییرات چگونه درجه‌بندی می‌شود، چه کسی مسئول درجه‌بندی است؟
- اقدامات لازم برای انجام تغییر چگونه تعیین می‌شود. چه کسی دستورالعملهای مورد نیاز را جمع می‌کند؟
- چه کسی مسئول اجرای و نظارت بر کلیه اقدامات لازم است؟
- کمیته کنترل تغییر چگونه جمع شده است. وظایف کمیته چیست؟
- تغییر چگونه مستند شده است(قالب، محتوا، فضای ذخیره سازی)؟
- چه کسی مسئول تأیید تغییرات است؟
- مقررات ویژه برای تغییرات فوری چیست؟
فرد مسئول باید کلیه تغییرات مربوط به کیفیت را به طور کامل ثبت و از قابل فهم بودن آنها اطمینان حاصل کند. سوابق را می‌توان به صورت کاغذی یا الکترونیکی بایگانی کرد. به خاطر داشته باشید که هنگام ذخیره این سوابق، باید داده‌های خام و سایر اسناد مربوطه را در دسترس داشته باشید.
تغییراتی که نیاز به کنترل دارند به طور کلی به صورت درخواست تغییر ثبت می‌شوند که در آن متقاضی تغییر نوع درجه/ارزیابی تغییر را پیشنهاد می‌کند، بازه‌های زمانی و اقدامات لازم برای انجام تغییر را مشخص می کند و درخواست می‌کند که تغییر، توسط کمیته کنترل تغییر مجاز یا رد شود.
مستندات مربوط به روش تغییر باید اثبات کند که تغییر ارزیابی شده است (تجزیه و تحلیل ریسک) و اقدامات تعریف شده متعاقباً به صورت از پیش تعیین شده اجرا شده است. هنگام اجرای این تغییر، شما باید اقدامات مختلفی راجع به زمان و محتویات آنها را هماهنگ کنید. نمایش واضح اقدامات فردی برای طرح پروژه هماهنگی تغییرات پیچیده مفید است.
در آخر
با اصول و اهمیت دو بحث آزمایشات پایداری و کنترل تغییر شدیم. بنیان هر دو حفظ کیفیت و تولید محصولی است که در گذر زمان با آنچه تایید و تبلیغ شده است، تفاوت نداشته باشد.
در داروسازی، حفظ کیفیت اهیمت بسیار بزرگی دارد و انواع برنامه ها و دستورالعمل ها به همین جهت تهیه شده اند. اگر جز این باشد، نه تنها اعتماد افراد را از دست می دهیم و دچار ضرر بزرگی می شویم؛ بلکه باید بار این اشتباه که به افراد زیادی آسیب می زند را به دوش بکشیم.
متشکرم و موفق و پیروز باشید